转自：《中华实用儿科临床杂志》,2017,32( 15)

吴润晖  马洁  北京儿童医院

儿童免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)是以单纯性血小板减少为特征(血小板计数<100×109/L，白细胞计数和血红蛋白正常)的出血性疾病。大多数ITP患儿的病因不明，但可由之前的病毒感染或疫苗接种触发，此部分患儿称为原发性ITP[1,2,3]。继发性ITP是指由潜在病因导致的免疫相关的血小板减少，包括药物诱发、人类免疫缺陷病毒(human immuno－deficiency virus，HIV)感染、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、普通变异性免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)等。ITP患儿通常可在发病3个月内自发缓解，大约20%的患儿最终进展为慢性ITP(chronic ITP，CITP)[1,4,5]。最初人们将ITP患者的血清注入健康人体内可引起血小板减少，证实ITP患者体内存在抗血小板的自身抗体使血小板破坏增加，所以最早应用激素抑制抗体产生来治疗ITP；20世纪80年代，Imbach将静脉用丙种球蛋白(IVIG)应用于儿童ITP，取得了显著效果，使大部分ITP患儿的血小板得到快速提升，ITP治疗开启了一个新时代，但仍有一部分患儿对IVIG、激素无效或不能维持，并伴明显出血。近10余年随着美罗华和促血小板生成素(thrombo-poietin，TPO)受体激动剂的出现，使CITP及难治性ITP患者得到进一步改善。由于发现ITP对TPO受体激动剂反应良好，人们认识到ITP发病机制中除血小板破坏增加外，同时存在血小板生成减低，并随着对ITP发病机制的进一步探索，陆续研发尝试了一批新药，如西罗莫司、抗CD40配体等。总之，ITP治疗分为观察等待和药物干预[2,6,7,8]，认为ITP治疗应为个体化治疗，治疗决策需要兼顾多个因素，包括患儿的临床表现、患儿及监护人的价值观和偏好以及医师应用不同药物的经验。

1　观察等待

基于以下原因，大部分ITP患儿可以观察等待，而不选择药物治疗：(1)50%～70%的患儿无论是否治疗均可在3个月内痊愈，大约50%以上的CITP患儿最终可自发缓解[9,10]，年龄小或急性发病的患儿更易自发缓解[11,12]；(2)大多数患儿无严重出血，包括血小板<10×109/L的患儿，仅有3%的患儿会发生严重出血[10,13]，最严重并发症颅内出血的发生率仅为0.5%，CITP患儿颅内出血的风险可能高于新诊断ITP患儿，但仍低于1%[14]；(3)一些药物干预对于儿童是有明显不良反应的；(4)有更高严重出血风险的患儿往往对药物治疗的反应也较差[15]。

2011年美国血液病学会(American Society of Hematology，ASH)关于ITP指南推荐，对于无出血或仅有轻度出血的大多数患儿，无论血小板数目多少均不给予药物治疗[8]。所有ITP患儿无论是否药物治疗均应注意以下几点：(1)限制可能引发出血的活动：被限制活动的类型目前还未标准化，建议中度及重度血小板减少的患儿(血小板<30×109/L)应避免接触类运动(如足球、拳击等)，以及可能会引起严重创伤的运动(如棒球、滑冰等)，减低头部创伤的风险特别重要；(2)尽量避免应用抗血小板活性的药物；(3)对于青春期女童需要监测月经期出血；(4)特别强调定期系统体检和实验室检测直到病情恢复，以评估有无血小板减少的继发性原因。

2　新诊断ITP患儿的药物治疗

2.1　一线治疗

2011年ASH建议有严重出血的患儿(严重或长时间鼻出血、胃肠道出血或颅内出血等)应给予药物治疗[8]。

基于ASH指南，同时结合我国的特点，建议有以下特点的患儿应给予药物治疗：(1)血小板<20×109/L，伴广泛皮肤黏膜出血表现；(2)血小板<20×109/L，伴新发的头痛或中枢神经系统症状；(3)存在可引起严重出血的风险因素，包括头部创伤，需要进行可能引发失血的手术或操作，或患儿的生活方式会导致频繁创伤；(4)患儿或家长对于ITP相关临床症状(特别是乏力)或出血风险过于焦虑，使健康相关的生活质量受损；(5)不能确保定期随访的患儿等。一线药物治疗的目的是将血小板快速提升到一个阈值(>20×109/L)使出血停止或消除出血风险。一线治疗更关注反应的速度，而不是反应持续时间，所以不需要持续用药到血小板正常。

可选择的药物主要包括IVIG和糖皮质激素，可以根据患儿的出血情况(IVIG或联合治疗应针对于出血倾向更加严重的患儿)和费用(糖皮质激素更加便宜，更适合中度出血的患儿)选择不同的治疗方案[8,16]。

IVIG作用机制是多方面的：首先IVIG可以上调吞噬细胞表面的抑制型Fc受体(对免疫球蛋白Fc部分c末端的受体)ⅡB的表达，因此，可以抑制巨噬细胞的吞噬和/或减少抗血小板抗体的产生；IVIG竞争性抑制或阻断自身抗体吸附患者的血小板；通过直接阻断巨噬细胞表面的Fc受体或间接激活树突细胞表面的Fc受体来阻止内皮网状系统吞噬自身抗体包被的血小板[17,18,19,20]。有研究显示，IVIG的大剂量单剂疗效更优于多个小剂量[如0.4 g/(kg·d)，5 d]疗效，ASH推荐用法为单次剂量0.8～1.0 g/kg[8,21]。IVIG在应用24 h内即可观察到血小板升高，在早期血小板提升方面优于激素或观察治疗，对IVIG无效的患儿一定要注意重新评估有无其他继发性病因。有效的证据显示IVIG可能阻止CITP的发生：Beck等[21]meta分析显示应用IVIG的患儿中有18%发展为CITP，而应用激素的患儿中有25%发展为CITP，有显著差异；同时国际合作ITP研究组(ICIS)的一项关于新诊断ITP的研究显示，应用IVIG的患儿在6个月内血小板恢复正常的比率高于未用IVIG的患儿[22]。IVIG的不良反应包括流感样症状，可伴恶心、呕吐和发热，常见于大年龄儿童，合用糖皮质激素有减轻的趋势[23]。

糖皮质激素的作用机制包括：减少单核巨噬细胞系统对于抗体包被血小板的吞噬和改善血管的完整性；可以减少1种或多种自身抗体的产生[24,25]。目前糖皮质激素治疗存在多种方案，尚无确定证据证实哪种方案更好。ASH推荐应用短疗程大剂量激素，可以尽量减少长期应用激素的不良反应且起效更迅速，从而达到一线治疗快速提升血小板的治疗目的[8]。以下是常用的几种方案：地塞米松0.6 mg/(kg·d)，4 d口服或静脉给予；泼尼松1～2 mg/(kg·d)晨起顿服14～28 d，随后减量；泼尼松4 mg/(kg·d)口服7 d，随后迅速减量；甲泼尼龙30 mg/(kg·d)单剂静脉滴注3～4 d，不必减量。虽然大多数患儿对激素有反应，但在停用激素后血小板可能再次下降，如果严重的出血症状持续或反复，重复激素疗程是必要的。长期糖皮质激素治疗将产生毒性，常见的不良反应包括行为改变、失眠、高血压、食欲增加、胃炎、肥胖等[26]。为了减轻这些不良反应和远期并发症的发生(生长迟缓、骨质疏松、免疫抑制和其他少见情况，如胰腺炎)应避免激素的长期治疗，对于那些需要长期或反复治疗的患儿可以考虑选择其他治疗。

综上所述，结合成人ITP的治疗经验及儿童的生理特点，推荐儿童ITP一线药物治疗为短疗程糖皮质激素治疗，对于出血严重、血小板<10×109/L的患儿可以联合大剂量单剂IVIG治疗。

2.2　重复性一线治疗

对一线治疗有反应的患儿中有1/3在2～6周血小板再次降至20×109/L以下[2]，对于这类患儿的二次治疗目前尚无明确的标准。对于这类患儿的经验是选择与最初治疗一致的药物。常见的治疗方案有周期性输注IVIG和周期性输注大剂量糖皮质激素，可以作为一个维持治疗，直到患儿病情缓解。对于处于生长发育时期的儿童，此疗法可避免长期每日服用激素，但有一些患儿即使接受多次疗程，也仅能获得暂时的缓解，最终进入慢性期。

2.3　抢救性治疗

在ITP获得缓解前，辨识危及生命、需要紧急治疗的出血非常重要，如针对有头部创伤或怀疑颅内出血的患儿应紧急行头颅CT检查。对于颅内出血的治疗建议与2010年国际共识一致[2]，即联合治疗在提升血小板方面优于任何一种单药治疗：首先应输注血小板，ITP患儿血小板输注量应该更高，建议先给予1个血小板负荷量，然后持续输注；同时IVIG 1 g/(kg·d)，共2 d；甲泼尼龙30 mg/(kg·d)，共3 d；可加用大剂量TPO或TPO受体激动剂，虽然TPO一般在应用后5～7 d起效，但对于维持反应有帮助；对于有严重出血的患儿Ⅶ因子、6－氨基己酸或氨甲环酸也可用于急救治疗；紧急性切脾治疗对于那些耐药的患儿可能能够挽救生命，但应该作为最后的选择，对于有活动性出血的患儿脾切除是有难度的，应由有经验的外科医师开展，且急诊脾切除没有机会完成术前的疫苗接种，所以具有更高的感染风险，脾切除术后的患儿应该长期给予青霉素预防感染。

3　一线治疗无效/持续性/CITP患儿的药物治疗

由于ITP诊断尚无金标准，诊断最有力的证据是患儿对标准治疗的有效反应。对于一线治疗无效/持续性/慢性患儿应对ITP诊断进行重新确认，建议这类患儿常规行人工血小板计数及外周血涂片检查，每年至少监测1次甲状腺功能及自身抗体检查，对于CVID的监测也应每年进行1次。这类患儿的治疗应注意个体化差异：一些患儿血小板低于20×109/L，但仅有轻微或无出血表现，此时可能更需要关注的是治疗不良反应，可以考虑延迟治疗；而一些患儿血小板>20×109/L，但需要参加体育活动、接受抗栓治疗或需要控制ITP相关临床症状，如乏力、健康相关的生活质量下降等，应考虑给予治疗。所以建议根据年龄、并发症、药物可利用性、花费和患者偏好给予个体化治疗。二线治疗目的是获得一个持续的血小板反应，更关注反应的维持时间、治疗的便捷性及长期治疗的耐受性和安全性。

可根据ITP的发病机制，依次尝试不同靶点的单药治疗或联合治疗。靶向药物治疗ITP的典范是利妥昔单抗，其是一个嵌合的鼠/人抗CD20单克隆抗体，针对产生自身抗体的B淋巴细胞但非浆细胞[27,28]，很多单中心非随机临床试验证实利妥昔单抗在持续性CITP患儿中是有效的，其标准剂量是375 mg/m2，每周1剂，共4剂，ITP的最佳剂量治疗方案尚未确定，利妥昔单抗起效时间为5.5周，中位反应持续时间为11个月。CITP儿童非盲性研究显示初始反应率为40%～50%，1年以上降至25%，切脾及未切脾的患者反应率相似[29,30]。利妥昔单抗耐受性好，不良反应主要包括输液反应、血清病和持续的免疫抑制，有专家建议第1次应用利妥昔单抗同时可应用激素以减轻急性输液反应，5%～10%的患儿发生血清病，发生率高于成人[30]。患儿在治疗前应筛查乙型肝炎病毒，由于利妥昔单抗治疗后6个月内对疫苗无反应，在开始治疗前建议给予免疫接种。

TPO及TPO受体激动剂是针对ITP存在血小板生成障碍的靶向治疗，首都医科大学附属北京儿童医院一项关于TPO应用于CITP患儿的研究显示其反应率可达76%，起效时间为4 d，但停用TPO后血小板计数逐渐回落，同时发现48%的患儿在应用TPO后对IVIG的疗效明显改善，提示TPO有免疫调节的作用[31]。TPO受体激动剂目前在儿童中的应用仍有限，主要是因为：(1)费用问题；(2)通常TPO受体激动剂持续使用可至血小板增加，但不能诱发缓解；(3)儿童远期不良反应尚不明确；(4)可能增加血栓的风险，但在成人更多见。由于儿科数据有限且考虑到花费问题，一般将TPO受体激动剂用于病史≥6个月的患儿，可用的TPO受体激动剂包括罗米司汀、艾曲波帕。艾曲波帕被美国食品药品管理局(FDA)批准用于年龄>1岁应用其他药物或脾切除无效的CITP患儿。在多中心随机安慰剂对照研究(PETIT)中92例CITP患儿中[32]，艾曲波帕组40%的患儿获得了反应，而对照组仅为3%。艾曲波帕的剂量是根据年龄体质量决定的，根据治疗反应进行调整，大多数患儿剂量超过2 mg/kg，高于成人剂量，这可能反映了儿童较成人代谢更快和/或骨髓前体细胞对艾曲波帕的敏感性更低。艾曲波帕不良反应轻微，包括转氨酶增高和轻度的呼吸道症状，偶有白内障发生，严重的不良反应少见。在临床试验中罗米司汀的疗效与艾曲波帕相似，一项多中心对照研究中62例应用罗米司汀的CITP患儿，52%获得了持续反应，而对照组仅为10%，仅1个患儿发生了严重的治疗不良反应(头痛、血栓)[33]。儿童长期应用罗米司汀的研究较少，有研究显示ITP患儿应用罗米司汀超过4年血小板维持正常，且没有严重的不良反应[34]。

4　难治性/多重难治性ITP患儿的治疗

关于儿童难治性ITP定义仍存在争议。ITP国际工作组(international working group，IWG)及ASH认为难治性ITP即脾切除后无反应或复发，需要治疗以降低临床严重出血的风险[1,8]。此定义有一定的局限性：(1)对于某些患者群体是不适用的，如儿童、有严重并发症的患者、不愿意行脾切除的患者；(2)IWG定义脾切除失败后治疗的适应证仅针对于有出血症状或高出血风险的患者，而除了出血症状外改善健康相关的生活质量对某些患者来说也是非常必要的。所以难治性ITP的定义应该更广泛。Cuker和Neunert[35]认为可对难治性ITP进行分层治疗，分层依据为药物疗效、安全性和可供参考的证据级别，共分为3层，第1层治疗包括低剂量糖皮质激素、美罗华、TPO及TPO受体激动剂；第2层治疗包括6－巯基嘌呤、硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺、达那唑、氨苯砜、霉酚酸酯及长春花生物碱；第3层治疗包括全反式维A酸、自体造血干细胞移植、秋水仙碱、干扰素、血浆置换、蛋白A免疫吸附、维生素C。在进入下一层治疗前尽量尝试本层的每一种药物，若单药不能获得持续反应，可以根据不同的作用机制选用联合治疗。但笔者认为第2、3层治疗大多数药物，如硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯等作用的位点多，特异性差，势必带来更多的不良反应，所以在儿童中应用率并不高。

脾切除仅适用于小部分慢性难治性ITP患儿，存在持续重症血小板减低伴出血，需要反复不断的药物干预。虽然大多数患儿对脾切除有效，但有潜在重症脓毒症的风险，在小年龄儿童中脓毒症风险更高，应尽可能避免切脾。ASH推荐切脾推迟到病程1年以上，尽量避免5岁以下患儿切脾[8]。切脾前应再次严格查找其他引起血小板减少的原因，特别是合并免疫缺陷、感染和系统性自身免疫疾病的患儿，建议切脾前常规行骨髓活检检查。切脾在60%～80%的患儿中是有效的，可减低出血风险，切脾后血小板再次下降应特别注意是否存在副脾[36]。1%～2%的切脾患儿会发生致命的感染，病原通常是流感嗜血杆菌、奈瑟菌和肺炎球菌，虽然严重感染的风险小，但终生均可发生，切脾前的免疫接种是必要的，切脾后的青霉素预防对所有年龄阶段的患者均适用[2]。脾切除其他的远期风险还不明确，但基于遗传性球形细胞增多症等患者的经验，人们已经开始关注切脾可能会增加血栓和肺高压的风险。

多重难治性ITP是指对脾切除、美罗华、罗米司亭和艾曲波帕均无效的ITP患者。这部分患者有35%更易找到继发性引起血小板减少的原因，30%出血评分为重度，60%需要血小板输注，24%需要转入重症监护病房(ICU)治疗，病死率达14%(死因包括颅内出血、脓毒症、乳腺癌等)[37]。

对于难治性/多重难治性ITP可从其发病机制入手，尝试不同靶点的单药治疗或联合治疗，近年来研究的新药更具有单一免疫靶向治疗作用，如抗CD40配体(BMS－986004)、络氨酸激酶抑制剂(fostamatinib)、西罗莫司、沙利度胺、地西他宾和奥司他韦等，疗效仍有待进一步确定。药物联合方案多种多样，但均缺乏正规研究，笔者倾向于将不同作用机制的药物合用，有研究显示TPO受体激动剂联合免疫抑制剂，70%的患儿有效[37]，TPO受体激动剂可以增加巨核细胞的数量，但由于有自身抗体存在不能增加血小板的释放，免疫抑制剂可以通过抑制病理性自身免疫过程恢复TPO受体激动剂的效果[38,39]，但还需要进一步探究哪种免疫抑制剂更适合联用。另一个研究也包括23例患儿，提示大剂量地塞米松和美罗华的联合治疗较单剂治疗的反应率更高[40]。

随着医疗科技的飞速发展，免疫失耐受发病机制的各个环节逐步被认识。对于疾病发病机制的不断了解永远是指导疾病治疗和获得有效疗效的风向标，ITP的治疗也逐步从基于临床经验的治疗过渡到建立在免疫机制上的、更加精准的免疫靶向治疗。随着新药及新疗法的不断涌出，作为临床医师，目标是根据ITP患儿的个体化差异，充分考虑其风险获益比，选择一个更为恰当的治疗方法，使ITP患儿出血风险降低，并获得良好的健康相关生活质量。

 

参考文献

[1] Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer TA，et al. Standardization of terminology，definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children：report from an international working group[J]．Blood，2009，113(11)：2386-2393.

[2] Provan D, Stasi R, Newland AC，et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia[J]．Blood，2010，115(2)：168-186.

[3] D′Orazio JA, Neely J, Farhoudi N．ITP in children：pathophysiology and current treatment approaches[J]．J Pediatr Hematol Oncol，2013，35(1)：1-13.

[4] Donato H, Picón A, Martinez M，et al. Demographic data，natural history，and prognostic factors of idiopathic thrombocytopenic purpura in children：a multicentered study from Argentina[J]．Pediatr Blood Cancer, 2009，52(4)：491-496.

[5] Imbach P, Kühne T, Müller D，et al. Childhood ITP：12 months follow－up data from the prospective registry I of the Intercontinental Childhood ITP Study Group (ICIS)[J]．Pediatr Blood Cancer，2006，46(3)：351-356.

[6] Vesely S, Buchanan GR, Cohen A，et al. Self-reported diagnostic and management strategies in childhood idiopathic thrombocytopenic purpura：results of a survey of practicing pediatric hematology/oncology specialists[J]．J Pediatr Hematol Oncol, 2000，22(1)：55-61.

[7] Tarantino MD, Buchanan GR. The pros and cons of drug therapy for immune thrombocytopenic purpura in children[J]．Hematol Oncol Clin North Am，2004，18(6)：1301-1314.

[8] Neunert C, Lim W, Crowther M，et al. The American society of hematology 2011 evidence－based practice guideline for immune thrombocytopenia[J]．Blood，2011，117(16)：4190-4207.

[9] Kühne T, Buchanan GR, Zimmerman S，et al. A prospective comparative study of 2540 infants and children with newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) from the Intercontinental Childhood ITP Study Group[J]．J Pediatr，2003，143(5)：605-608.

[10] Rosthøj S, Hedlund-Treutiger I, Rajantie J，et al. Duration and morbidity of newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura in children：a prospective nordic study of an unselected cohort[J]．J Pediatr，2003，143(3)：302-307.

[11] Glanz J, France E, Xu S，et al. A population-based，multisite cohort study of the predictors of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in children[J]．Pediatrics，2008，121(3)：e506-512.

[12] Revel-Vilk S, Yacobovich J, Frank S，et al. Age and duration of blee－ding symptoms at diagnosis best predict resolution of childhood immune thrombocytopenia at 3，6，and 12 months[J]．J Pediatr，2013，163(5)：1335-1339.

[13] Neunert CE, Buchanan GR, Imbach PA，et al.Severe hemorrhage in children with newly diagnosed immune thrombocytopenic purpura[J]．Blood，2008，112(10)：4003-4008.

[14] Psaila B, Petrovic A, Page LK，et al. Intracranial hemorrhage (ICH) in children with immune thrombocytopenia (ITP)：study of 40 cases[J]．Blood，2009，114(23)：4777-4783.

[15] Tarantino MD, Young G, Bertolone SJ，et al. Single dose of anti－D immune globulin at 75 microg/kg is as effective as intravenous immune globulin at rapidly raising the platelet count in newly diagnosed immune thrombocytopenic purpura in children[J]．J Pediatr, 2006, 148(4)：489-494.

[16] Kumar M, Vik TA, Johnson CS，et al. Treatment，outcome，and cost of care in children with idiopathic thrombocytopenic purpura[J]．Am J Hematol, 2005，78(3)：181-187.

[17] Gelfand EW. Intravenous immune globulin in autoimmune and inflammatory diseases[J]．N Engl J Med，2012，367(21)：2015-2025.

[18] Ballow M．Mechanisms of immune regulation by IVIG[J]．Curr Opin Allergy Clin Immunol2014，14(6)：509-515.

[19] Anthony RM, Kobayashi T, Wermeling F，et al. Intravenous gammaglo-bulin suppresses inflammation through a novel T(H)2 pathway[J]．Nature，2011，475(7354)：110-3.

[20] Kaneko Y, Nimmerjahn F, Ravetch JV. Anti-inflammatory activity of immunoglobulin G resulting from Fc sialylation[J]．Science，2006，313(5787)：670-673.

[21] Beck CE, Nathan PC, Parkin PC，et al. Corticosteroids versus intravenous immune globulin for the treatment of acute immune thrombocytopenic purpura in children：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]．J Pediatr，2005，147(4)：521-527.

[22] Tamminga R, Berchtold W, Bruin M，et al. Possible lower rate of chronic ITP after IVIG for acute childhood ITP an analysis from registry I of the Intercontinental Cooperative ITP Study Group (ICIS)[J]．Br J Haematol, 2009，146(2)：180-184.

[23] Blanchette VS, Luke B, Andrew M，et al. A prospective，randomized trial of high-dose intravenous immune globulin G therapy，oral prednisone therapy，and no therapy in childhood acute immune thrombocytopenic purpura[J]．J Pediatr, 1993，1236)：989-995.

[24] Kitchens CS, Pendergast JF. Human thrombocytopenia is associated with structural abnormalities of the endothelium that are ameliorated by glucocorticosteroid administration[J]．Blood，1986，67(1)：203-206.

[25] Berchtold P, Wenger M．Autoantibodies against platelet glycoproteins in autoimmune thrombocytopenic purpura：their clinical significance and response to treatment[J]．Blood，1993，81(5)：1246-1250.

[26] Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E，et al.Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects[J]．Ann Rheum Dis，2009，68(7)：1119-1124.

[27] Stasi R, Pagano A, Stipa E，et al. Rituximab chimeric anti－CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J]．Blood，2001，98(4)：952-957.

[28] Wang J, Wiley JM, Luddy R，et al. Chronic immune thrombocytopenic purpura in children：assessment of rituximab treatment[J]．J Pediatr, 2005，146(2)：217-221.

[29] Parodi E, Rivetti E, Amendola G，et al. Long-term follow-up analysis after rituximab therapy in children with refractory symptomatic ITP：identification of factors predictive of a sustained response[J]．Br J Haematol，2009，144(4)：552-558.

[30] Patel VL, Mahévas M, Lee SY，et al. Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia[J]．Blood，2012，119(25)：5989-5995.

[31] 郑杰，马静瑶，苏雁，等．重组人血小板生成素治疗儿童重症免疫性血小板减少症25例临床观察[J]．中国实验血液学杂志，2014，22(2)：393-398.

[32] Grainger JD, Locatelli F, Chotsampancharoen T，et al. Eltrombopag for children with chronic immune thrombocytopenia (PETIT2)：a randomised，multicentre，placebo－controlled trial[J]．Lancet，2015，386(10004)：1649-1658.

[33] Tarantino MD, Bussel JB, Blanchette VS，et al.Romiplostim in children with immune thrombocytopenia：a phase 3，randomised，double-blind，placebo-controlled study[J]．Lancet，2016，3888(10039)：45-54.

[34]Bussel JB, Hsieh L, Buchanan GR，et al. Long-term use of the thrombopoietin-mimetic romiplostim in children with severe chronic immune thrombocytopenia (ITP)[J]．Pediatr Blood Cancer，2015，62(2)：208-213.

 [35] Cuker A, Neunert CE. How I treat refractory immune thrombocytopenia[J]．Blood，2016，128(12)：1547-1554.

[36] Wood JH, Partrick DA, Hays T，et al. Predicting response to splenectomy in children with immune thrombocytopenic purpura[J]．J Pediatr Surg，2010，45(1)：140-144.

[37] Mahévas M, Gerfaud-Valentin M, Moulis G，et al. Characteristics，outcome and response to therapy of multirefractory chronic immune thrombocytopenia[J]．Blood，2016，128(12)：1625-1630.

[38] Barsam SJ, Psaila B, Forestier M，et al. Platelet production and platelet destruction：assessing mechanisms of treatment effect in immune thrombocytopenia[J]．Blood，2011，117(21)：5723-5732.

[39] Stasi R．The stingy bone marrow and the wasteful peripheral blood：a tale of two ITPs[J]．Blood，2011，117(21)：5553-5554.

[40] Bussel JB, Lee CS, Seery C，et al. Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration[J]．Haematologica，2014，99(7)：1264-1271.